《最佳李纯信》讲述了一家三姐妹的故事。大姐和二姐在妈妈的聚会中经常被提及，但每次轮到小女儿李纯信（由李智恩饰演）时，母亲的脸色都会瞬间变得严肃起来。尽管纯信学习平平、长相普通，并且运气也不佳，但她内心异常坚强，总是能够从困境中重新站起来。纯信的故事充满了挫折与奇迹。在一次偶然的机会下，她进入了一家酒店工作，但不幸的是，一场意外让她失去了这份来之不易的工作。与此同时，她的命运却因遇到了演艺公司的社长申俊浩（由赵政锡饰演）而发生了转变。申俊浩的出现并非没有波折，他背后隐藏着不为人知的秘密和过去的伤痛。尽管起初两人之间存在着误解和隔阂，但随着时间的推移，他们之间的关系逐渐升温，开始互相了解和支持。在经历了一系列或悲或喜的人生片段后，纯信与申俊浩终于走到了一起，并共同面对未来的挑战。这部剧通过平凡而又充满魅力的角色展示了生活中的爱、成长和希望，让观众相信即使是最不起眼的人也能创造属于自己的最佳故事。
