《豪斯医生 第五季》的故事发生于Wilson的女友Amber去世八周之后。Wilson在经历了巨大打击后，失去了生活的动力，即使医院工作繁忙或House提出刺激的想法，他都提不起精神来。面对这样的困境，House不得不寻找新的倾诉对象和合作伙伴。第二集引入了一个狡猾邪魅、与House臭味相投的私家侦探，由Michael Weston饰演，其聪明机智几乎不亚于House本人。在过去的四季中，House带领着一个由年轻专家组成的团队协助他解决复杂病例。他的好友肿瘤学家James Wilson（Robert Sean Leonard）始终如一地支持着他。而屋漏偏逢连夜雨，在Wilson的女友Amber去世后，他们的友情也面临考验。与此同时，House与医药处主任、医院负责人Lisa Cuddy之间的感情暗流涌动。尽管他常常因自己的行事方式和责任问题与她发生争执，但她仍然承认House的聪明才智足以弥补其带来的麻烦。进入第五季，随着Wilson女友Amber在一场大巴车祸中身受重伤并逐渐恶化的故事线展开，House决心调查自己是否应该为Amber的死亡负责。而Cuddy则努力调解他们之间的矛盾，希望修复他们的友谊。在此过程中，House的小队也面临着新挑战：整形外科医生Chris Taub、神经学家Eric Foreman、神秘的新成员Rema Hadley以及充满激情的Kutner都将在新的病例中展现各自的才华与智慧。在Amber生死未卜的情况下，House和Wilson的关系也将经历前所未有的考验。
